肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，属于基因型疾病，患者在分子遗传上具有很强的异质性。肺癌的发展进程与驱动基因密切相关，驱动基因突变状态为靶向治疗疗效的重要预测因子1。继表皮生长因子受体（EGFR）基因突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合之后，间质上皮转化因子（MET）基因是非小细胞肺癌（NSCLC）又一个重要的驱动基因，现已成为靶向治疗的关注热点。 近年来，多项临床研究显示，MET抑制剂可以使部分c-MET扩增或过表达的NSCLC患者生存获益2。 MET是与肝细胞生长因子（HGF）结合的酪氨酸激酶受体，它在人类的多种恶性肿瘤中都存在过度表达。c-MET的激活常见于肿瘤基因，且其信号通路通常受到多种机制的调节。 c-MET的蛋白质表达水平、突变及扩增均提示与NSCLC的预后相关。据报道，在NSCLC中，c-MET基因扩增突变达4-5%。40.9%-60%的NSCLC组织中表达c-MET蛋白；52%-75.5%的肺癌组织中c-MET mRNA的表达增高3,4。 c-MET受体酪氨酸激酶（RTK）与其他 RTKs（如EGFR和RON）在下游信号转导方面有协同作用。当HGF和c-MET蛋白结合后，可诱导受体的同源二聚体化和位于酪氨酸激酶结构域催化环的两个酪氨酸磷残基磷酸化，激活了c-MET胞质内蛋白激酶结构公域中的酪氨酸激酶，从而引起c-MET羧基末端的两个酪氨酸残基磷酸化，进一步激活下游一系列的信号通路。影响NSCLC细胞的增殖、存活、凋亡、侵袭、迁移和血管生成。 图1 MET/RON与EGFR之间具有协同作用 图2 靶向HGF/MET信号通路 目前，多个抗MET/HGF的化合物被证实在肺癌中具有活性1,2。在超过20种针对MET及配体HGF的药物临床研究中，有让人兴奋的小样本研究，也有针对MET受体大型Ⅲ期研究失败的教训。以下为MET在肺癌领域的研究历程5（图3）。 图3 MET在肺癌领域的研究历程 近年来，HGF/MET的靶点抑制剂已成为实体瘤靶向治疗领域的热点。克唑替尼是一种强效、口服ATP竞争性小分子MET激酶抑制剂，可以作为MET依赖的实体瘤治疗的靶向药物。 据报道，克唑替尼可显著抑制MET基因扩增NSCLC细胞的增殖、诱导凋亡和抑制体内移植瘤的生长。并有效地抑制HGF刺激的内皮细胞的生长、侵袭和血清诱发的血管形成5,6。 图4 克唑替尼对MET靶点的抑制作用 2016年ASCO年会上，Drilon AE等研究者报告了RROFILE 1001研究结果7：在伴有MET基因14外显子变异的肺癌中，克唑替尼具有临床意义的抗肿瘤活性。总体有效率为44%，50%呈现疾病稳定。无一例进展，疾病控制率100%！大部分的患者能够观察到肿瘤缩小。不良反应事件和已知的克唑替尼安全资料一致。 图5 A RROFILE 1001疗效结果 图5 B RROFILE 1001安全性结果 克唑替尼治疗MET基因扩增的NSCLC， I期临床试验证明有效 2018年ASCO年会上展示了D. Ross Camidge等研究者还在进行的研究8，探讨了MET基因扩增的倍数与克唑替尼疗效之间的关系。研究要求入组患者必须是MET/CEP7大于1.8。按照MET/CEP7比值，分为低水平扩增（≥1.8，＜2.2）、中等水平扩增（＞2.2，＜5）和高水平扩增（≥5）。后来又将MET/CEP7≥4定义为高MET扩增。结果表明，高水平MET扩增的患者对克唑替尼的治疗有明显应答。 以下为克唑替尼治疗MET基因扩增NSCLC的I期临床试验数据，不同程度MET扩增患者的疗效： 表1 克唑替尼治疗不同程度MET基因扩增的患者疗效 HGF/MET信号通路是多种实体瘤研究的热点，主要是基于其在肿瘤的发生、发展中扮演着重要角色。因此，HGF/MET信号通路和MET抑制剂将成为未来恶性肿瘤靶向治疗的重要研究方向。我们期待今后有更多的临床研究数据来验证其用于肺癌患者治疗的临床效果。
二、克唑替尼对MET靶点的抑制作用良好
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7.Drilon AE, et al.Efficacy and safety of crizotinib in patients (pts) with advanced MET exon 14-altered non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO 2016. Abstract 108
8.D. Ross Camidge,et al.Crizotinib in patients (pts) with MET-amplified non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated safety and efficacy findings from a phase 1 trial.J Clln Oncol 36,2018 ASCO (suppl; abslr 9062)
